Manipulating brain inflammation may help clear brain of amyloid plaques
October 22, 2009출처 : http://www.physorg.com/news175430394.html
In a surprising reversal of long-standing scientific belief, researchers at the Mayo Clinic campus in Florida have discovered that inflammation in the brain is not the trigger that leads to buildup of amyloid deposits and development of Alzheimer’s disease.
In fact, inflammation helps clear the brain of these noxious amyloid plaques early in the disease development, as seen from studies in mice that are predisposed to the disorder, say the researchers in the online issue of the FASEB Journal.
“This is the opposite of what most people who study Alzheimer’s disease, including our research group, believed,” says the study’s lead investigator Pritam Das, Ph.D., an assistant professor in the Department of Neuroscience. “And it also suggests that we can take advantage of the brain’s own immune cells by directing them to remove amyloid plaques from the brain, thus protecting the brain against their harmful effects.”
The study tested the widely held belief that inflammation in the brain increases the production and buildup of a toxic protein known as amyloid beta (Aβ). Clumps of this protein in the brain are the hallmark pathological feature of Alzheimer’s disease.
“The belief was that when the brain’s immune cells, microglia, are activated following the initial buildup of amyloid plaques, the inflammation that ensues stimulates the brain cell’s machinery to produce more Aβ, which then leads to more inflammation,” Dr. Das says. “This chronic activation of immune cells results in a self-reinforcing feedback loop that promotes more and more Aβ deposition and inflammation, eventually leading to malfunction and death of brain neurons.”
Although this notion, which came mostly from studies in laboratory cells, was accepted throughout the scientific community, the Mayo Clinic researchers developed a way to test it in a living organism — and they expected to see the same result.
“We had initiated these studies using our new in vivo model to confirm whether inducing inflammation in the brain would in fact exacerbate the disease,” Dr. Das says.
The researchers used a technique known as “Somatic Brain Transgenesis” to increase expression of Interleukin-6 (IL-6), a cytokine that stimulates an inflammatory immune response in the brains of young mice predisposed to developing age-progressive amyloid plaques. This powerful technology allows researchers to express any gene of interest in specific parts of the body by tagging the gene onto Adeno-associated viruses, which are inert. In this way, they can study the function of any protein in the brain, and also test its potential therapeutic use.
They found that IL-6 triggered inflammation throughout the brain, and they expected to see a big buildup of plaque as well as damage to brain neurons. “Instead, to our surprise, we found that the inflammation prevented plaques from forming and cleared whatever plaque that was already there,” Dr. Das says.
Given this unexpected result, they performed additional experiments using different strategies. “First, we expressed IL-6 in the brains of newly born mice that are yet to develop any amyloid plaques and, secondly, we expressed IL-6 in the brains of mice with pre-existing plaque pathology,” he says. “In both these cases, we got similar results — the presence of IL-6 leads to the clearance of amyloid plaques from the brain.”
The researchers then performed experiments to determine how the amyloid plaques were removed from the brain. Their analysis revealed that the inflammation induced by IL-6 in the brain directed the microglia cells to remove the amyloid plaques from the brain. Microglial cells do this by phagocytosis. “They gobble up the plaque, which they ‘see’ as a foreign invader, and break it apart,” Dr. Das says. Researchers also found that activated microglia cells were closely attached to the plaques and expressed proteins that help in removing the amyloid plaques from the brain.
Dr. Das hypothesizes that inflammation helps clear plaque early in the development of Alzheimer’s disease, but that at some point, continued production of the amyloid clumps in the brain overwhelms the ability of microglial cells to do their job. At that point, inflammation, chronically activated by presence of the amyloid plaque, can produce its own unhealthy effects on brain function.
“Indeed, it may be feasible to transiently and selectively manipulate the microglia cells to alter amyloid plaques in a manner that is both effective and tolerable,” he says. “However, given that chronic inflammation over years of insult may be detrimental, any intervention based on activation of the brain’s immune system must clearly strike a balance between the neuroprotective and neurotoxic effects,” cautions Dr. Das. “We need to study this phenomenon more thoroughly, but if we are right, it could have implications not only for Alzheimer’s disease but also other neurodegenerative disorders characterized by protein buildup in the brain, such as Parkinson’s disease.”
Source: Mayo Clinic (news : web)
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| 뇌 염증이 아밀로이드 플라그를 제거한다? |
| KISTI 『글로벌동향브리핑(GTB)』 2009-10-25 |
출처 : http://radar.ndsl.kr/tre_View.do?ct=TREND&clcd=M&clk=&lp=TM&gotoPage=5&cn=GTB2009100381
메이오 클리닉 플로리다 캠퍼스의 연구자들이 뇌의 염증이 아밀로이드(amyloid) 축적과 알츠하이머의 발병으로 이어지는 시발자가 아니며, 오히려 질병 발생 초기에 유해한 뇌의 아밀로이드 플라그를 제거하는데 도움이 될 수 있다는 것을 동물 모델에서 증명한 연구 결과를 “FASEB journal”에 보고하였다.
뇌에서 아밀로이드 단백질 덩어리는 알츠하이머 질환의 병리학적 특징이다. 뇌의 면역 세포인 미소교세포가 아밀로이드 플라그의 초기 축적 후에 활성화되면, 염증은 뇌세포가 더 많은 아밀로이드 베타를 생산하도록 자극하고 그것은 더 많은 염증으로 이어진다고 믿어져왔다. (GTB2009070303, GTB2007090242) 만성적 면역 세포의 활성은 자가-강화 피드백 고리를 야기하여, 아밀로이드 베타 침적과 염증을 더욱 더 자극하고 결국 뇌 신경의 기능 장애와 사멸로 이어진다. 실험실 세포에서의 연구들로부터 이루어진 이 개념이 수용되고 있고, 메이오 연구팀 또한 살아있는 유기체에서 그것을 시험하며 같은 결과를 예상했었다. 그들은 새로운 동물 모델을 잉요해 뇌의 염증이 독성 단백질인 아밀로이드 베타의 생성과 축적을 증가시켜 질병을 가속화시키는지를 확인하고자 했다.
연구팀은 알츠하이머 환자에서 병리적 상호작용에 의해 증가되어 있는 전-염증성 사이토카인인 인터루킨-6(interleukin-6)가 생체 내에서 아밀로이드 베타의 침적과 아밀로이드-베타 전구 단백질 (A precursor protein, APP)의 가공에 대한 영향을 시험하기 위해 APP 유전체변환(transgenic) 쥐인 TgCRND8과 TG2576를 만들어 쥐의 뇌에 IL-6를 과발현시켰다.
그들은 IL-6가 강력한 미소교세포증(gliosis)를 야기하며 뇌 전체에 염증을 개시한다는 것을 알았고, 뇌 신경에 커다란 플라그의 축적을 기대했다. 그러나 놀랍게도 염증은 플라그의 존재 여부와 상관 없이 플라그의 형성을 막거나 제거한다는 것을 알았다. Il-6의 과발현은 TgCRND8 쥐의 뇌에서 아밀로이드 베타의 침적을 약화시킨다. 예상치 못한 결과로 부가적인 실험이 수행되었다. 아밀로이드 플라그가 아직 발생하지 않은 새로 태어나는 쥐의 뇌와 이미 플라그가 존재하는 쥐의 뇌에서 IL-6를 발현시켰다. 두 가지 경우 모두 IL-6의 존재가 뇌에서 아밀로이드 플라그의 제거로 이어진다는 것을 보였다. 연구팀은 어떻게 아밀로이드 플라그가 뇌에서 제거되는지를 시험하였다. 연구팀은 실험은 뇌에서 IL-6에 의해 유도된 염증이 뇌로부터 아밀로이드 플라그를 제거하기 위해 소교세포에게 직접 지시한다는 것을 알았다. 소교세포는 식세포 활동을 통해 플라그를 삼키는데, 플라그는 외부 침입물질로 인식되기 때문이다. 그들은 또한 활성화된 소교세포가 플라그에 밀착하여 뇌로부터 아밀로이드 플라그를 제거하는 데 도움이 되는 단백질을 발현한다는 것을 알았다. IL-6에 유도된 뇌염증은 TgCRND8에서 APP 가공에서 아무런 작용을 하지 않았고, 어린 Tg2576 쥐에서는 APP 가공이나 아밀로이드 베타의 정상 수준에 어떤 영향도 없었다.
이런 결과는 IL-6에 의해 매개된 소교세포증이 아밀로이드 병리를 가속화하는 신경독성적피드백 고리를 매개하기 보다는 잠재적으로 아밀로이드 베타 플라그 제거의 강화로 인해 질병 초기에 이롭다는 것을 제안한다. 연구팀은 염증이 알츠하이머 질환 발생 초기에 플라그를 제거하지만, 어떤 시점에서 뇌의 지속적인 아밀로이드 덩어리의 생산이 소교세포의 작용을 압도하게 된다고 가설을 세웠다. 그 시점에서 염증은 아밀로이드의 존재에 만성적으로 활성화되어, 뇌 기능에 해로운 작용을 산출할 수 있다는 것이다.
