Hsp70 단백질을 저해할 경우 알츠하이머병 환자의 뇌에 축적되어 독성을 나타내는 타우 단백질이 감소한다는 연구결과가 발표되었다는 소식입니다.
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Protein Inhibitor Helps Rid Brain Of Toxic Tau Protein
출처 : http://www.sciencedaily.com/releases/2009/09/090929181808.htm
ScienceDaily (Sep. 30, 2009) — Inhibiting the protein Hsp70 rapidly reduces brain levels of tau, a protein associated with Alzheimer’s disease when it builds up abnormally inside nerve cells affecting memory, neuroscientists at the University of South Florida found. The study is reported online September 29 in the Journal of Neuroscience.
“Now that we’ve discovered that targeting the chaperone protein Hsp70 can clear tau, it could be helpful in finding more effective drugs for Alzheimer’s disease,” said the study’s senior author Chad Dickey, PhD, assistant professor of molecular medicine who works out of the Byrd Alzheimer’s Institute at USF Health “The therapeutic strategy may also be applicable to other neurodegenerative diseases involving Hsp70, such as Huntington disease, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), and some cancers.”
Hsp70 is a one of several “chaperone” proteins that supervises the activity of tau inside nerve cells. The normal function of tau is to support the structure of nerve cells, much like the skeleton provides a scaffold to support the body. Tau is inside nerve cells, while another hallmark protein associated with Alzheimer’s, beta amyloid, is outside the neurons.
Working with researchers at the University of Michigan, the USF team tested the effects of several compounds on Hsp70 in cell models and brain tissue from mice genetically modified to develop the memory-choking tau tangles. Some compounds activated Hsp70, and others were Hsp70-inhibitors.
One of the more effective Hsp70-inhibitor drugs the researchers discovered was a derivative of methylthioninium chloride, or Rember™, the first experimental medication reported to directly attack the tau tangles in patients with Alzheimer’s disease. Rember™ was heralded as a major development in the fight against Alzheimer’s when results in early clinical trials were announced last year at the International Conference on Alzheimer’s disease.
But Rember™ and its derivatives do have some inherent problems; they’re not very potent so effective therapy would require fairly high doses, Dickey said.
“The drug does help prevent the protein (tau) from clumping together, but that in itself doesn’t mean it’s actively getting rid of the toxic tau,” he said. “Now that we know Hsp70 is a target of Rember™, we can develop similarly-acting drugs that will more specifically target this chaperone protein in affected areas of the brain, resulting in fewer side effects.”
The USF researchers originally thought activating Hsp70 would direct the chaperone protein to decrease the tau gone bad — preventing tau from stacking up into tangles inside cells involved in memory and destroying them. But instead of restoring tau to its normal supportive function, activating Hsp70 actually led to tau’s preservation and even more accumulation, Dickey said. “Basically we think the chaperone binds to the tau, and somehow in the process of trying to fix things decides to keep holding onto tau when it shouldn’t. So, activating Hsp70 is not necessarily what we want to do; we ultimately want to inhibit Hsp70 to promote the release or clearance of tau …to kill the bad tau.”
Dr. Dickey emphasizes that problems with Hsp70 alone do not cause Alzheimer’s. It likely develops from a convergence of various factors in the brain, he said, including deposits of the other featured Alzheimer’s protein beta amyloid, or a genetic defect; disruption of cell signaling; a breakdown in the neuron’s support structure, and then accumulation of tau into the memory-choking tangles.
Dr. Dickey’s team at USF focuses on how to manipulate with drugs or gene therapy the chaperone proteins that regulate tau’s fate – determining whether it’s preserved or cleared from the brain. The University of Michigan team works on identifying and developing compounds that may be effective against Alzheimer’s disease and other tauopathies.
The study was supported by the national Alzheimer’s Association, the National Institute on Aging, the Abe and Irene Pollin Fund for CDB from the Society for Progressive Supranuclear Palsy (CurePSP), and the National Institute of Neurological Disorders and Stroke.
The study’s other authors were Umesh Jinwal (lead author), Yoshinari Miyata, John Koren III, Jeffrey Jones, Justin Trotter, Lyra Chang, John O’Leary, David Morgan, Daniel Lee, Cody Shults, Aikaterini Rousaki, Edwin Weeber, Erik Zuiderweg, and Jason Gestwicki.
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독성 타우 단백질을 제거하는데 도움을 주는 Hsp 70 저해제
Hsp70 단백질을 저해하면 알츠하이머 환자의 뇌에 이상이 축적되어 기억을 담당하는 신경세포에 영향을 주는 타우(tau) 단백질이 감소한다는 연구결과가 9월 29일자 ‘Journal of Neuroscience’에 발표되었다. 연구를 주도한 사우스 플로리다대학의 Chad Dickey 교수는 “이제 우리는 샤페론(chaperone) 단백질인 Hsp70을 표적으로 삼는 방법이 타우 단백질을 제거하는데 도움이 된다는 사실을 확인했다. 이번 결과는 보다 효과적인 알츠하이머 치료제의 개발에 도움이 될 것이다. 또한 Hsp70이 관여하는 헌팅턴병과 루게릭병 같은 퇴행성 신경질환이나 일부 암에도 이번 전략이 적용될 수 있음을 제시하고 있다.”라고 설명했다.
Hsp70은 샤페론 단백질 중 하나로 시경세포 내부에서 타우 단백질의 활성을 감독한다고 한다. 타우 단백질의 정상적인 기능은 뼈가 인체의 주형이 되는 것처럼 미세소관을 유지시켜서 신경세포의 구조를 보존하는 것이다. 그러나 이상이 발생하여 타우 단백질이 잘못 축적되면 미세소관이 붕괴되어서 정상 신경세포의 전달 네트워크가 완전히 와해된다. 그 결과로 정상적인 신경전달에 치명적인 오류가 발생하여 퇴행성 신경질환이 발생하게 된다. 타우 단백질은 베타 아밀로이드와 함께 알츠하이머와 연관되는 주요 단백질로 인식되고 있다. 타우 단백질이 신경세포의 내부에 축적되는 것과 달리 베타 아밀로이드는 외부에 축적된다.
연구팀은 미시간대학과 공동으로 Hsp70에 효과를 보이는 여러 물질들을 세포 모델과 유전자 변형으로 뇌에 타우 덩어리가 발생한 마우스의 뇌조직을 대상으로 시험했다. 이들 물질 중 일부는 Hsp70을 활성화시켰으며 다른 일부는 저해했다고 한다. 연구팀이 찾아낸 가장 효과적인 Hsp70 저해제는 Rember라 불리는 methylthioninium chloride의 유도체들이다. Rember는 임상시험에서 알츠하이머 환자들의 타우 덩어리를 제거하는 효과를 내는 것으로 작년에 개최된 국제 알츠하이머병 컨퍼런스에 보고되었다. 그러나 Rember와 그 유도체는 효과를 내기 위해서 상당한 고용량이 필요하다는 문제점을 갖고 있다. Dickey 교수는 “이들 약물들은 타우 단백질이 응집되는 것을 막을 수는 있지만 이미 형성된 응집물을 제거하지는 못한다. 이제 우리는 Hsp70이 Rember의 표적이라는 사실을 확인했으며, 이 샤페론 단백질에 보다 특이적으로 작용하면서도 뇌에 부작용이 없는 새로운 약물을 개발해야 한다.”라고 설명했다.
연구팀은 원래 Hsp70 단백질을 활성화시키면 신경세포에서 타우 단백질이 감소할 것으로 생각했다. 그러나 실제로는 Hsp70은 타우 단백질의 보존을 강화시키고 더욱 축적되게 만들었다. Dickey 교수는 “처음부터 우리는 샤페론이 타우에 결합한다고 생각했다. 그리고 이 과정에서 타우 단백질의 잘못된 것을 고친다고 생각했지만 그러지를 않았다. 따라서 Hsp70의 활성화는 우리가 원하는 것이 아니고 오히려 저해하는 것이 나쁜 타우 단백질을 제거하거나 생성되지 못하도록 도움이 되는 것이다.”라고 설명했다.
또한 박사는 Hsp70 단독으로는 알츠하이머가 유발되지 않는다고 강조했다. 알츠하이머가 발생하기 위해서는 베타 아밀로이드의 축적, 유전적 결실, 세포의 신호전달 중단, 신경 지지구조의 붕괴, 타우 단백질의 응집과 같은 뇌에서 발생하는 여러 요소들이 함께 일어나야 한다고 한다. 현재 연구팀은 뇌의 신경세포에서 타우 단백질을 보존시킬지 아니면 제거할지를 결정하는 샤페론 단백질에 대한 유전자 요법이나 새로운 약물의 개발에 초점을 맞추고 있다. 이를 위하여 미시간대학과 공동으로 알츠하이머와 다른 퇴행성 신경질환에 효과적인 물질들을 찾고 개발하고 있다.
